Thể tích phân bố là một khái niệm dược động học được sử dụng để mô tả sự phân bố của thuốc trong cơ thể liên quan đến nồng độ đo được. Tuy nhiên, đây chỉ là một thông số tưởng tượng thuần túy. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc những thông tin chi tiết về thể tích phân bố.
Khả năng khuếch tán của một thuốc nào đó vào các tổ chức của cơ thể phụ thuộc vào 2 yếu tố: Hệ số phân bố lipid/ nước của thuốc và Bản chất của tổ chức mà thuốc thâm nhập.
Chẳng hạn như:
Định nghĩa: Thể tích phân bố (Vd) là thông số về thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc có trong cơ thể phân bố với nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương. Cụ thể, là một thể tích cần phải có để lượng thuốc sử dụng được phân bố ở nồng độ bằng với nồng độ trong huyết tương.
Lưu ý rằng: Thông số Vd không đại diện cho một thể tích sinh lý thực, thông số này không có liên quan gì đến thể tích tuần hoàn hoặc phần nước của cơ thể. Thể tích phân bố là một thông số thuần túy về mặt lý thuyết. Về cơ bản, nó có thể vượt quá tổng thể tích cơ thể hoặc thậm chí có thể có kích thước vô hạn. Thể tích phân bố thể hiện xu hướng duy trì nồng độ trong huyết tương của từng loại thuốc hoặc phân phối lại đến các mô khác.
Để hiểu rõ hơn về khái niệm này, hãy cùng phân tích một tình huống giả định sau đây: Giả sử sau khi tiêm 1g một hoạt chất bất kỳ, người ta đo mẫu máu và trong đó có 1mg/ L hoạt chất này. Nếu thuốc chỉ được phân tán trong máu, có thể hiểu rằng, đây là một dòng máu có thể tích 1000L. Điều này là không thể đối với cơ thể con người. Vì thế, Vd chỉ là một khái niệm tưởng tượng thuần túy và nó không tương ứng với bất kỳ khối lượng vật lý thực nào.
Vd= Lượng thuốc trong ngăn (mg)/ Nồng độ thuốc trong ngăn (mg/L) = D*F/ Cp
Dựa vào phương trình trên, ta thấy:
Một số loại thuốc có Vd cao có xu hướng rời khỏi huyết tương và đi vào các khoang ngoại mạch của cơ thể. Điều đó nghĩa là cần phải dùng liều cao hơn để đạt được nồng độ nhất định trong huyết tương.
Ngược lại, một số loại thuốc có Vd thấp có xu hướng tồn tại trong huyết tương nhiều hơn. Nghĩa là cần dùng liều lượng thuốc thấp hơn để đạt được nồng độ thuốc nhất định trong huyết tương.
Theo giả định thì cơ thể là một ngăn đồng nhất với nồng độ thuốc bằng nồng độ thuốc trong máu. Tuy nhiên, trên thực tế, thuốc không phân bố đồng nhất giữa máu và các cơ quan khác. Khi đó người ta có khái niệm thể tích phân bố. Thể tích phân bố được xác định bằng nồng độ tại thời điểm ban đầu C0 và liều dùng của thuốc D.
Trong mô hình tiêm tĩnh mạch 1 ngăn: Vd =D/C0
(D: Liều dùng thuốc, C0: nồng độ thuốc tại thời điểm ban đầu)
Đơn vị: L hoặc L/kg
Khác với đường tiêm tĩnh mạch, trong dược động học đường ngoài tĩnh mạch không tính được chính xác giá trị Vd do không biết chính xác Sinh khả dụng (F) bằng bao nhiêu. Do đó, từ số liệu dược động học đường uống, ta chỉ có thể xác định được Vd/F.
Tùy theo khả năng thuốc phân bố vào mô, gắn vào các cơ quan nhiều hay ít mà ta có thể tích phân bố lớn hay nhỏ. Thông thường, các thuốc có đặc tính thân nước khó thấm vào các cơ quan do đó nồng độ thuốc trong máu thường cao và do đó thể tích phân bố thường nhỏ. Ngược lại, các thuốc có đặc tính thân lipid thường dễ thấm qua các màng sinh học đồng thời phân bố nhiều vào các cơ quan làm cho nồng độ thuốc trong máu nhỏ và do đó có thể tích phân bố lớn. Thể tích phân bố có thể dao động từ 7L (thể tích máu tuần hoàn) đến vài trăm, thậm chí vài nghìn L. Thể tích phân bố có thể được tính theo đơn vị khối lượng cơ thể.
Một lưu ý là các thuốc có thể tích phân bố lớn thường có nồng độ thuốc trong máu nhỏ, do đó việc định lượng nồng độ thuốc để nghiên cứu dược động học có thể gặp khó khăn do giới hạn định lượng dưới của phương pháp phân tích có thể không đo được các nồng độ này
Thể tích phân bố Vd thường được tính sẵn và có thể sử dụng với những đối tượng không có những bất thường về mặt sinh lý hoặc không có bệnh gan, thận nghiêm trọng.
Giá trị Vd có thể thay đổi tùy thuộc vào động học nội tại của thuốc (mô hình một ngăn và nhiều ngăn) cũng như các giai đoạn phân phối, trạng thái ổn định và giai đoạn thải trừ cuối cùng. Tuy nhiên, từ góc độ lâm sàng, ứng dụng quan trọng nhất của Vd là tính toán liều nạp của thuốc.
Liều tải được tính toán tốt nhất bằng cách sử dụng Vd ở trạng thái ổn định (Vss) vì đây là thông số đặc trưng nhất cho các đặc tính dược động học của thuốc cụ thể ở nồng độ ổn định trong huyết tương. Do đó, liều tải có thể được tính bằng phương trình sau:
Liều nạp (mg) = [Cp (mg/L) x Vd (L)] / F
(Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương mong muốn, Vd: Thể tích phân phối, F: SInh khả dụng)
Sau khi dùng liều tấn công, có thể bổ sung liều duy trì để duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương mong muốn. Không giống như liều tấn công phụ thuộc vào Vd của thuốc, liều duy trì phụ thuộc vào độ thanh thải (Cl).
Nếu thuốc tuân theo dược động học tuyến tính một ngăn thì thể tích phân bố của thuốc đó trên mỗi cơ thể là một hằng số không phụ thuộc vào liều dùng hay đường dùng. Một số yếu tố bệnh lý có thể ảnh hưởng đến tỉ lệ phân bố thuốc giữa máu và cơ quan và do đó sẽ ảnh hưởng đến thể tích phân bố. Các yếu tố sinh lý như trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai v.v... cũng ảnh hưởng tới thể tích phân bố.
Mặc dù giá trị Vd phụ thuộc vào các đặc tính vốn có của thuốc, nhưng bệnh nhân cũng đại diện cho các biến số có thể làm thay đổi Vd biểu kiến. Do đó, Vd biểu kiến của một số loại thuốc có thể khác nhau đáng kể giữa các bệnh nhân tùy thuộc vào sinh lý và/hoặc sinh lý bệnh của từng bệnh nhân. Cụ thể:
Hiểu được thể tích phân bố là điều quan trọng đối với cả bác sĩ và dược sĩ trong việc kê đơn và định lượng thuốc. Việc phân biệt các tác nhân dược lý có thể tích phân bố cao và thấp là điều cần thiết trong việc định lượng thuốc thích hợp cho bệnh nhân. Trong khi các bác sĩ thường định lượng thuốc trong những trường hợp có độ phức tạp thấp, thì bệnh nhân trong phòng chăm sóc đặc biệt có thể cần được dược sĩ định lượng thuốc. Việc hiểu và tính toán các mô hình phân bố khác nhau, các yếu tố có thể ảnh hưởng đến thể tích phân bố, liều nạp và liều duy trì có thể kéo bệnh nhân trở lại giữa ranh giới của sự sống và cái chết.[2]
Thể tích phân bố của thuốc chịu ảnh hưởng bởi 2 yếu tố chính là đặc tính của bệnh nhân và đặc tính của thuốc.
Các yếu tố ảnh hưởng cụ thể được liệt kê trong bảng 1.
Bảng 1: Các yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân bố[3]
| Phương pháp đo lường và mô hình dược động học của Vd | |
| Thời gian đo | Tùy thuộc vào thời điểm thực hiện phép đo, Vd sẽ khác nhau (nghĩa là nó sẽ tương ứng với V ban đầu nếu các phép đo được thực hiện quá sớm và V thải trừ nếu chúng được thực hiện trong giai đoạn thải trừ). |
| Mô hình dược động học | Có nhiều cách khác nhau để ước tính Vd của một loại thuốc từ các phép đo thực nghiệm. Tất cả các phương pháp này sẽ mang lại những kết quả hơi khác nhau - hoặc đôi khi là những kết quả hoàn toàn khác nhau. |
| Tỷ lệ thuốc ở trạng thái tự do | Ở các thuốc có độ gắn kết cao với protein, thể tích phân bố được tính toán cho nồng độ thuốc “tổng” sẽ hoàn toàn khác với Vd được tính cho thuốc tự do. Tổng Vd sẽ tương ứng với Vd của protein liên kết chứ không phải của chính thuốc. |
| Đặc tính của thuốc | |
| Kích thước phân tử | Phân tử càng lớn thì càng khó khuếch tán thụ động ra khỏi ngăn trung tâm và do đó Vd càng nhỏ. |
| Điện tích phân tử | Các phân tử mang điện tích bị ion hóa cao sẽ có độ hòa tan trong nước cao hơn và thậm chí có thể bị giữ lại ở ngăn trung tâm bởi các yếu tố tĩnh điện khiến chúng liên kết với các protein có điện tích tương ứng. |
| pKa | pKa xác định mức độ ion hóa và do đó ảnh hưởng đến độ hòa tan lipid |
| Độ hòa tan trong chất béo | Độ hòa tan trong lipid là một trong những yếu tố chính quyết định Vd; thuốc hòa tan trong lipid cao sẽ có giá trị Vd cao nhất do hàm lượng chất béo trong máu thấp. |
| Độ hòa tan trong nước | Các thuốc có độ hòa tan cao trong nước sẽ khó thâm nhập vào màng hai lớp lipid và nhìn chung thuốc có thể tích phân bố nhỏ hơn, về cơ bản chỉ giới hạn ở nước ngoại bào. |
| Đặc tính của dịch cơ thể bệnh nhân | |
| pH | Độ pH tương tác với pKa của thuốc ảnh hưởng đến mức độ hòa tan trong lipid. Độ pH cũng ảnh hưởng đến mức độ liên kết với protein (một ví dụ điển hình về điều này là Canxi bị ion hóa) |
| Lượng nước cơ thể | Bệnh nhân bị mất nước sẽ tăng nồng độ thuốc trong huyết tương giống như tất cả các chất hòa tan được cô đặc do mất nước. |
| Mức độ protein | Đối với các thuốc có hàm lượng protein gắn kết cao, nồng độ protein huyết thanh thấp hơn sẽ dẫn đến tỷ lệ thuốc tự do (không liên kết) cao hơn. Điều này có thể ít ảnh hưởng đến Vd được tính từ tổng nồng độ thuốc, nhưng nếu bạn đo nồng độ thuốc tự do thì nó sẽ làm cho Vd nhỏ hơn. |
| Sự dịch chuyển | Thuốc có thể bị dịch chuyển khỏi vị trí gắn kết với protein và mô do tác động của pH hoặc do cạnh tranh với các thuốc/chất khác. Thuốc bị dịch chuyển có thể phân bố lại vào huyết tương, làm giảm Vd tính toán được. |
| Đặc tính sinh lý của bệnh nhân | |
| Tuổi tác | Khi cơ thể già đi, hàm lượng nước trong cơ thể sẽ giảm xuống làm giảm Vd của thuốc hòa tan trong nước. Ngoài ra, khối lượng cơ cũng giảm dẫn đến giảm Vd |
| Giới tính | Giá trị Vd của nữ cõ xu hướng thấp hơn Vd của nam do hàm lượng nước trong cơ thể thường thấp hơn. |
| Thai kỳ | Cả lượng nước và hàm lượng chất béo trong cơ thể đều tăng, và do đó Vd tăng đối với hầu hết các loại thuốc. Chưa kể khả năng phân bố vào nước ối và bào thai. |
| Phù nề | Phù thể hiện lượng nước trong cơ thể tăng lên và điều này ảnh hưởng đến nồng độ các chất hòa tan trong nước; Vd từ đó cũng sẽ tăng lên |
| Cổ trướng/tràn dịch | Cũng giống như phù nề, lượng dịch tích tụ lớn có thể cô lập các thuốc hòa tan trong nước giống như nguồn dự trữ. |
| Đối với bệnh nhân sử dụng các thiết bị y tế | |
| Hấp phụ trên thiết bị | Bộ lọc lọc máu và mạch ECMO có xu hướng hấp thụ thuốc theo cách không thể đoán trước, dẫn đến thể tích phân bố tăng lên rõ rệt. |
| Mở rộng thể tích | Đối với tình trạng mạch bắc cầu hoặc việc sử dụng các loại máy móc ngoại cơ thể lớn khác, có thể có thêm 2000-2500ml dịch ngoại bào, điều này sẽ làm thay đổi thể tích phân phối (đặc biệt đối với các thuốc chủ yếu giới hạn ở ngăn trung tâm) |
Bài tập 1: Một bệnh nhân nặng 70kg được chỉ định sử dụng Digoxin liều 500mcg, đường tiêm. Sau khi phân tích mẫu máu thấy nồng độ thuốc trong huyết tương là 0,78ng/ml. Tính thể tích phân bố của thuốc. Giải thích ý nghĩa của thể tích này?
Trả lời:
Thể tích phân bố của thuốc là: Vd = D/C0 = 500*1000/(0,78*1000) = 641 (L)
Thể tích phân bố này gấp 9 lần thể tích toàn cơ thể của người nặng 70kg. Tức là thuốc phân bố nhiều trong cơ vân và mô mỡ, chỉ ở lại huyết tương với lượng rất nhỏ.
Bài tập 2: Thể tích phân bố của Digoxin là 7 L/kg. Tính liều Digoxin cần đưa theo đường tĩnh mạch để đạt được nồng độ điều trị trong máu là 1 mcg/L.
Trả lời:
Thuốc được đưa theo đường tĩnh mạch nên sinh khả dụng F = 1.
Liều đưa thuốc để đạt được nồng độ điều trị trong máu 1mcg/L là:
D = Vd*Cp/ F = 7 L/kg * 1 mcg/L = 7 mcg/kg
